A saída de Lisboa faz-se junto à Sé, atravessando Alfama e os bairros orientais da cidade. O caminho passa por ruas estreitas e miradouros com vista sobre o Tejo, segue pelo Campo de Santa Clara, onde se realiza a Feira da Ladra, e segue por Xabregas, local do antigo Convento da Madre de Deus, hoje Museu Nacional do Azulejo.

Mais adiante, o traçado cruza as zonas do Beato e de Marvila, marcadas por antigas fábricas, armazéns e quintas senhoriais. Muitos destes espaços foram recuperados e acolhem agora cafés, ateliers, galerias e empresas criativas, dando nova vida a uma área antes industrial.

Já junto ao rio, o percurso acompanha o Parque Ribeirinho do Oriente e entra no Parque das Nações, área construída para a Exposição Mundial de 1998. Aqui destacam-se o Oceanário, o Pavilhão do Conhecimento e o Pavilhão de Portugal, obra do arquitecto Álvaro Siza Vieira.

O caminho segue depois para o Parque Tejo-Trancão, atravessando passadiços junto à Ponte Vasco da Gama, e termina em Sacavém, já no concelho de Loures, onde se encontram zonas verdes, apoio logístico e se faz a ligação ao restante trajeto do Caminho.